十六国时期，先后由前凉、前秦、后凉、西凉、北凉五个政权统治敦煌。此时中原大乱，战争频繁。唯敦煌相对平安，人口增加，中原与河西走廊的百姓避乱在此，中原汉晋文化在敦煌与河西走廊得以保存和延续。敦煌产生一批著名儒家学者，他们设馆讲学，著书立说。
中原传统文化在敦煌已十分成熟。与此同时，西行求法与东来传教的佛教僧人都经过敦煌，促进了敦煌佛教的发展。《魏书·释老志》说：“敦煌地接西域，道俗交得，其旧式村坞相属，多有塔寺”。敦煌莫高窟应运而生。据唐代圣历元年（698）李克让修《莫高窟佛龛碑》记：“莫高窟者，厥初，秦建元二年（366）有沙门乐僔，戒行清虚，执心恬静，尝仗锡林野，行至此山，忽见金光，状有千佛……造窟一龛。次有法良禅师，从东届此，又干僔师窟侧更即营建，伽蓝之起，滥觞二僧。”此后，北魏宗室东阳王元太荣、北周贵族建平公于义先后出任瓜州（敦煌）刺史，信奉佛教，莫高窟的开窟造像活动逐渐发展兴盛起来。
隋代统一南北，击败西北的突厥和吐谷浑侵扰，保持丝路畅通，商贸繁盛。文帝和汤帝倡兴佛教，今天下各州建造舍利塔，瓜州也在崇教寺（莫高窟）起塔，宫廷写经也传至敦煌。短暂的隋代，在敦煌大兴开窟之风。唐王朝前期扼制了西域最大的威胁——西突厥的进犯，在西域设立安西都护和安西四镇。
为加强军事防卫，在敦煌和河西走廊设立豆卢军、墨离军、王门军、赤水军、建康军等河西十军，使敦煌经济得到稳步发展，丝绸之路全线畅通，“伊吾之西，波斯以东，朝贡不绝，商旅相继”。中西经济文化交流频繁。敦煌石窟的营造达到了极盛，敦煌文化进一步凝聚了来自中原的汉文化，以及来自印度、西亚、中亚的文化。
天宝十四年（755）发生安史之乱，唐王朝由盛而衰，吐蕃乘机攻占陇右、河西。建中二年（781）吐蕃占领沙州，推行吐善行政、经济制度和习俗，同时，大力抉植佛教，佛教势力迅速膨胀，推动了莫高窟继续兴建。
会昌二年（842），吐蕃内乱，势力大衰。大中二年（848）沙州张议潮乘机率兵起义，陆续收复伊、西、瓜、肃、甘、凉等十一州，并遣使奉表归唐，被唐王朝册封为归义军节度使，从此开始了归义军长达200多年的统治时期。张氏归义军政权恢复唐制，推行汉化，使敦煌的政局得到了稳定，佛教在张氏归义军政权的保护下，继续兴建寺院和石窟。
宋乾化四年（914），曹议金接替张承奉政权在瓜沙二州六镇地区重建归义军政权，一直保持与中原王朝的密切来往，接受中原王朝封号，奉中原为正朔，利用旧日唐朝在各族人民中的声威，以求在西北各民族中树立自己的地位，又以和亲的方式，东与甘州回鹘，西与西州回鹘、于阗政权结好。曹氏政权与中原王朝及周围少数民族政权建立的良好关系，不仅保持境内相对稳定的局面，且共保丝路畅通，促进了敦煌与中原和西域佛教文化的交流，为敦煌佛教艺术继续发展创造了条件。
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