不过波斯兵力占很大优势是没有问题的。但波斯军的素质不如马其顿军。此战几乎全歼波斯军，大流士皇帝落荒而逃。为了巩固侧翼，亚历山大没有穷追，而是回身继续向南征服地中海沿岸港口，经过七个月的艰难围攻，攻克了腓尼基的岛屿城邦推罗城（在今黎巴嫩）。
在围攻推罗期间，亚历山大收到波斯国王的一封书笺，提出为了达成和平协议，他愿把半个波斯帝国割让给亚历山大。亚历山大的将军帕曼纽认为这个建议很好，他说：“如果我是亚历山大，我就采纳这个建议”。亚历山大回答：“如果我是帕曼纽，我也许会采纳这个建议。”
攻克推罗之后，亚历山大继续南进。经过两个月的围攻，埃及一箭未发，自动投降。接着亚历山大在埃及停留一段时间，让军队稍有喘息之机，并建立今天埃及著名的港口城市亚历山大。在那里年仅24岁的亚历山大被誉为法老，称之为太阳神阿蒙之子。推荐：集美貌与智慧为一身：埃及艳后的故事
征服波斯：
经过在埃及的修整，随后他率军返回亚洲，北上向波斯腹地进发，和大流士作总的清算。在阿贝拉会战，又称高加米拉会战中，亚历山大的4万步兵和7千骑兵，面对大流士御驾亲征召集的波斯帝国各部族倾国之兵。
普鲁塔克的古典著作《希腊罗马名人传》说波斯军100万，另一古历史学家阿里安则说是4万骑兵、100万步兵、200辆大镰刀战车、15头战象（早于汉尼拔对罗马的战争，在印度以外使用战象这是历史记载的第一次）。这些数字当然是大大夸张了的。真正的波斯军数字已经不可考，最保守的估计是20万步兵和4万5千骑兵。阿贝拉会战的结果是古老而庞大的波斯帝国一战崩溃，大流士逃出战场。
取得这场胜利之后，亚历山大率军进入巴比伦和波斯的两座都城：苏萨和波斯波利斯。亚历山大随后展开了他的长途奔袭，从波塞波利斯到埃克巴达那，然后再到拉伽，穿过里海门，经过长时间的急行军终于追上了敌人。
波斯军为了防止国王大流士三世（并非大流士大帝）向亚历山大投降，大流士手下的军官把他们的国王暗杀了，时年为公元前330年。但是亚历山大击败了大流士的继承人柏萨斯，并将他斩首，经过三年奋战，攻克了整个伊朗东部地区，并继续向中亚推进。
亚历山大进入了波斯帝国的东部行省，主要是巴克特里亚和索格地亚纳。在处死了当地的代表反叛的柏萨斯之后，却陷入了斯皮塔米尼斯领导的东部游击战中。斯皮塔米尼斯行踪诡秘，曾经率领一只游牧军队击败了亚历山大的一支别队，并且攻陷了亚历山大的一些堡垒。
亚历山大了解到了事情的严重性，对其展开军事上的围捕，并且对当地的叛乱势力进行残酷的镇压。期间亚历山大还击败了西徐亚人的游牧骑兵，证明了弓骑兵的游牧战术对于他来说不是什么问题，西徐亚首领马上表示臣服。斯皮塔米尼斯与亚历山大周旋了一段时间后，终于被亚历山大指派埋伏在当地的部将科纳斯给完全的击溃，被当地人献出后被处死。
主要对手被消灭后亚历山大着手镇压各地的叛乱，在索格迪亚纳岩的战役中展现了他率领的部队的山地作战能力，俘虏了当地的贵族和反叛首领阿克雅提斯的家眷，并且一改其在此地区的残酷风格，接纳战俘，并且打算正式迎娶阿克雅提斯的女儿罗克珊娜。其父得知消息后，亲自投降，自此东方行省的战役彻底结束，前往印度的道路已经没有障碍。
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